PI3K/AKT/GSK3β通路影響糖代謝與認(rèn)知過程的研究進(jìn)展
發(fā)布時間:2018-06-23 來源: 幽默笑話 點擊:
【摘要】磷脂酰肌醇3-激酶(PI3 Ks)為酪氨酸激酶和G蛋白偶聯(lián)受體的主要下游分子,其催化產(chǎn)生第二信使3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇( PIP3),并激活下游分子蛋白激酶B(PKB/AKT)、糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)等,將多種生物信號傳遞到細(xì)胞內(nèi),從而對葡萄糖轉(zhuǎn)運、細(xì)胞增殖、分化和凋亡等過程起調(diào)節(jié)作用,且與胰島素抵抗相關(guān)的2型糖尿病關(guān)系密切。本文將對國內(nèi)外研究中PI3K/AKT/GSK3β信號通路在糖代謝中的作用及對認(rèn)知過程的影響研究進(jìn)展予以綜述。
【關(guān)鍵詞】2型糖尿;糖代謝;認(rèn)知;胰島素信號通路;PI3K/AKT/GSK3β
【中圖分類號】R587 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.6..02
根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)最新數(shù)據(jù),預(yù)計到2035年,糖尿病患病人數(shù)將達(dá)到6億,增長至55%。其中2型糖尿病并發(fā)癥多,醫(yī)療負(fù)擔(dān)重,給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。與此同時,與認(rèn)知障礙相關(guān)的阿爾茨海默病帶來的問題也日益嚴(yán)峻。目前兩種疾病的相關(guān)機理依然存在爭議,因此研究2型糖尿病和阿爾茨海默病的確切發(fā)病機制成為治療疾病的當(dāng)務(wù)之急。
1 2型糖尿病與胰島素抵抗
胰島素抵抗是指靶細(xì)胞對胰島素的敏感性、反應(yīng)性降低,即胰島素從周圍組織攝取和清除葡萄糖的能力減低導(dǎo)致糖代謝紊亂,出現(xiàn)這種現(xiàn)象主要由不正常β細(xì)胞分泌產(chǎn)物、胰島素拮抗劑持續(xù)供應(yīng)和靶向組織缺陷三種原因造成[2]。2型糖尿病與胰島素抵抗和胰島β 細(xì)胞功能缺損息息相關(guān),其在環(huán)境或遺傳等因素的影響下常表現(xiàn)為胰島素抵抗[3]。胰島素抵抗,高胰島素血癥和葡萄糖利用障礙三者為2型糖尿病主要特征,且隨胰島素抵抗的增加,糖尿病的風(fēng)險也隨之增加。
2 胰島素信號通路與糖代謝
PI3K/AKT/GSK3β(Phosphoinositide-3-Kinase/Protein kinase B/Glycogen synthase kinase-3)是重要的胰島素信號通路,調(diào)控血糖的功能主要依靠此信號通路。胰島素首先與細(xì)胞膜外的胰島素受體(IR)結(jié)合使胰島素受體構(gòu)象發(fā)生改變,并在酪氨酸激酶(PTK)的作用下磷酸化,進(jìn)而激活胰島素受體底物(IRS),引起下游信號分子的級聯(lián)反應(yīng),如磷脂酞肌醇激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3 K)/蛋白激酶B(protein kinaseB,PKB/AKT)。蛋白激酶B以磷酸化形式被活化,活化后抑制下游糖原合成酶的活性,促進(jìn)糖原合成和葡萄糖轉(zhuǎn)運,從而降低血糖水平[4]。該信號通路發(fā)生障礙可導(dǎo)致胰島素抵抗。
。1)PI3K
PI3 K根據(jù)序列同源性和底物特異性分為3類,其中I類具有磷脂激酶活性和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性,它由p85調(diào)節(jié)亞基(p85α、p85β、p85γ)和p110催化亞基(p110α、p110β、p110δ)形成異二聚體。I類PI3K的p110α是PI3K調(diào)節(jié)胰島素信號通路的最重要的分子[6]。PI3K主要有兩種活化途徑:(1)通過與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長因子或連接蛋白相互作用,使二聚體構(gòu)象發(fā)生改變,發(fā)生自身磷酸化而被激活;(2)通過與Ras和p110直接結(jié)合,活化PI3K。
。2)AKT
Akt蛋白家族有AKT1、AKT2和AKT3三種蛋白異形體,有相同的蛋白結(jié)構(gòu),包括N端PH結(jié)構(gòu)域、催化結(jié)構(gòu)域和 C端調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域,3種異形體在不同的組織中各亞型分布不同。 AKT2在胰島素通路中行使了最重要的功能[7]。Akt有Thr308和Ser473兩個磷酸化位點,分別位于催化域和調(diào)節(jié)域,PI3K激活后,使質(zhì)膜上產(chǎn)生第二信使PIP3,PIP3通過Akt蛋白Ser473或Thr308位點的磷酸化使其活化;罨 Akt 通過激活或者抑制作用調(diào)節(jié)下游靶蛋白的活性[6-9]。
。3)GSK3β
糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase3β,GSK3β)是由Axin(Axis inhibition protein)、β-連環(huán)蛋白和腺瘤性結(jié)腸息肉病蛋白組成的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,有2種亞型,包括GSK-3α和GSK-3β,這2種亞型催化活性區(qū)的氨基酸序列有97%同源性且在細(xì)胞、組織中廣泛表達(dá),具有相似的生物學(xué)特性。GSK-3β作為AKT 的重要底物,其活性受AKT的 負(fù)調(diào)節(jié),AKT通過抑制GSK3β磷酸化糖原合成酶1(glycogen synthase1,GYS1)從而抑制糖原的合成,降低血糖。與此同時,GSK3β對胰島素信號通路有負(fù)反饋作用。GSK-3β通過磷酸化多種內(nèi)源性底物,包括參與代謝的多種蛋白和轉(zhuǎn)錄因子等而血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控、細(xì)胞生長、發(fā)育、腫瘤發(fā)生等過程中發(fā)揮重要作用[10]。
3 胰島素信號通路與認(rèn)知障礙、2型糖尿病的關(guān)系
阿爾茨海默。ˋlzheimer’s disease}AD)是以Aβ病理性堆積為主要病理特征、認(rèn)知障礙為主要臨床表現(xiàn)的一類疾病,其風(fēng)險增加與2型糖尿。╰ype2 diabetes mellitus T2 DM)呈正相關(guān),目前國內(nèi)外有文獻(xiàn)提出稱 AD為“3型糖尿病”[11]。人和動物的體內(nèi)體外研究表明Aβ代謝中,胰島素和胰島素抵抗起重要作用,反之,Aβ通過降低淀粉樣前體蛋白磷酸化水平降低Aβ淀粉樣蛋白水平或增加抗淀粉樣蛋白如胰島素降解酶,金屬蛋白酶的活化胰島素來調(diào)節(jié)和影響腦胰島素信號。除了調(diào)節(jié)外周胰島素水平外,胰島素降解酶在大腦中的高表達(dá)可促進(jìn)Aβ清除和細(xì)胞內(nèi)降解[12-13]。T2 DM與AD的共同發(fā)病機制為胰島素信號通路受損,且胰島素抵抗為T2 DM三大核心特征之一,由此可見,探索胰島素信號通路的作用機制對明確胰島素抵抗與AD關(guān)系極為關(guān)鍵。
4 總 結(jié)
綜上所述,胰島素信號通路PI3K/AKT/GSK3β調(diào)節(jié)血糖、參與體內(nèi)糖代謝,該通路受損與2 型糖尿病發(fā)病關(guān)系密切;同時,PI3K/AKT/GSK3β信號通路參與Aβ代謝影響認(rèn)知功能,T2DM與認(rèn)知障礙兩種疾病的發(fā)生均與胰島素信號通路受損有關(guān)。因此,進(jìn)一步研究PI3K/AKT/GSK3β胰島素信號通路的相關(guān)機制成為人類生命科學(xué)領(lǐng)域的重要命題,我們亟需探究出該通路的生理病理學(xué)機制從而為 2 型糖尿病及認(rèn)知障礙的治療提供更多依據(jù)。
相關(guān)熱詞搜索:研究進(jìn)展 通路 代謝 認(rèn)知 過程
熱點文章閱讀