20XX 報(bào) 告 匯 編 Compilation of reports

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　骨科藥物市場調(diào)研報(bào)告

　阜南縣明威商務(wù)信息咨詢服務(wù)部

　2017 年 6 月

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　骨科藥物市場調(diào)查報(bào)告

　骨質(zhì)疏松癥是一個(gè)世界范圍的、越來越引起人們重視的健康問題。目前全世界約 2 億人患有骨質(zhì)疏松（osteoporosis，OP），其發(fā)病率已躍居常見病、多發(fā)病的第七位。其中僅美國、西歐和日本就有 7500 多萬人，每年花在治療和住院上的費(fèi)用高達(dá) 250 億美元，骨質(zhì)疏松癥被公認(rèn)為僅次于心血管疾病的第二大健康殺手。僅僅在美國，2001 年與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的的醫(yī)療費(fèi)用（包括住院及家庭護(hù)理）就達(dá)到了 170 億美元，約合每日 4700 萬美元。這一數(shù)字仍在上升。最新研究表明，在我國一直被認(rèn)為是老年人特有疾病的骨質(zhì)疏松癥，實(shí)際上在兒童時(shí)期就已存在。特別需要強(qiáng)調(diào)的是，目前醫(yī)學(xué)上還未有安全而有效的根治方法，幫助已疏松的骨骼恢復(fù)原狀，因此，正確認(rèn)識(shí)、早期預(yù)防顯得尤為重要。

　 骨質(zhì)疏松癥是以骨組織顯微結(jié)構(gòu)受損，骨礦成分和骨基質(zhì)等比例地不斷減少，骨質(zhì)變薄，骨小梁數(shù)量減少，骨脆性增加和骨折危險(xiǎn)度升高的一種全身骨代謝障礙的疾病。骨質(zhì)疏松癥一般分兩大類，即原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。退行性骨質(zhì)疏松癥又可分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和老年性骨質(zhì)疏松癥。老年人患病率男性為 60.72%，女性為 90.47%。

　 引起骨質(zhì)丟失的因素是十分復(fù)雜的，近年來研究認(rèn)為與下列因素密切相關(guān)：

　 （1）性激素分泌減少是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的重要原因之一。絕經(jīng)后雌激素水平下降，致使骨吸收增加已是公認(rèn)的事實(shí)。

　 （2）隨年齡的增長，鈣調(diào)節(jié)激素的分泌失調(diào)致使骨代謝紊亂。

　 （3）消化功能低，骨納差，進(jìn)量少，多種營養(yǎng)缺乏，致使蛋白質(zhì)，鈣，磷、維生素及微量元素?cái)z入不足。

　 （4）戶外運(yùn)動(dòng)少也是部分人易患骨質(zhì)疏松癥的重要原因。

　 （5）近年來分子生物學(xué)研究表明骨疏松癥與維生素 D 受體（VDR）基因變異有密切關(guān)

　 系。

　1.1 國內(nèi)外 OP 藥物概況

　國內(nèi)外對(duì) OP 的 藥物治療主要有：原發(fā)性 I 型骨質(zhì)疏松癥屬高代謝型，是由于絕經(jīng)后雌激素減少，使骨吸收亢進(jìn)引起骨量丟失，因此應(yīng)選用骨吸收抑制劑如雌激素、降鈣素、鈣制劑。原發(fā)性 II 型骨質(zhì)疏松癥，其病因是由于增齡老化所致調(diào)節(jié)激素失衡使骨形成低下，應(yīng)用骨形成促進(jìn)劑，如活性維生素 D、蛋白同化激素（苯丙酸諾龍）、鈣制劑、氟化劑和維生素 K2 等。鈣質(zhì)、維生素 D 吸收和加強(qiáng)鍛煉有利于提高骨密度。

　 1．雌激素：是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的首選藥物。（1）雌二醇 1-2mg/d。（2）乙烯雌酚 0.25mg/每晚。（3）復(fù)方雌激素 0.625mg/d。（4）尼爾雌醇 2mg/半月。（5）利維愛。

　2．降鈣素：（1）降鈣素。（2）益鈣寧。（3）密鈣息。

　 3．Vir

　D：（1）羅鈣全。（2）阿法骨化醇。

　 4．鈣制劑：（1）無機(jī)鈣：1）氯化鈣。2）碳酸鈣。3）碳酸氫鈣。（2）有機(jī)鈣：1）

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　頁 葡萄糖酸鈣。2）乳酸鈣。3）門冬氨酸鈣。4）活性鈣。5）鈣爾奇 D。6）檸檬酸鈣。

　 5．雙磷酸鹽：（1）氯甲雙磷酸二鈉。（2）羥乙基二磷酸鈉。

　 6．異丙氧黃酮。

　7．氟化物

　8．依普拉芬（一種合成的異黃酮衍生物）

　9．甲狀旁腺素（PHT）

　 10．中藥制劑

　 骨質(zhì)疏松癥治療市場已經(jīng)在過去 10 年中發(fā)生了變化,從 90 年代早期占據(jù)市場大部分銷售份額的荷爾蒙替代療法 (HRT) 發(fā)展到了目前市場上占領(lǐng)導(dǎo)地位的雙膦酸鹽類

　 (bisphosphonates)藥物。

　1.2 國 國外 外 OP 藥物市場

　據(jù)骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)（National Osteoporosis Foundation）估計(jì)，50 歲以上的婦女，每兩位中會(huì)有一位會(huì)因骨質(zhì)疏松而引起骨折。在美國，有 1000 萬人受到骨質(zhì)疏松的困擾，另外還有 3400 萬美國人經(jīng)歷因骨量流失引起的骨質(zhì)疏松和骨折的折磨。美國每年因骨質(zhì)疏松性骨折而產(chǎn)生的直接醫(yī)療費(fèi)用為 140 億美元，到 2040 年將達(dá)到 500 億美元。骨質(zhì)疏松癥已成為全球一種非常普遍的骨疾病。

　 隨著人口的老齡化和醫(yī)療費(fèi)用的不斷增長，骨質(zhì)疏松癥的研究已經(jīng)重新吸引了醫(yī)藥界關(guān)注的目光。據(jù)美國制藥行業(yè)協(xié)會(huì)（PHRMA）統(tǒng)計(jì)，目前有 20 個(gè)骨質(zhì)疏松藥物正處于不同的研究階段。

　 早在幾年前，看到 OP 類處方藥物銷售額不斷上升，美國決策資源公司就樂觀地預(yù)測，到 2009 年，世界主要 OP 藥品市場將超過 100 億美元，其年平均增長率將超過 10%。而事實(shí)上，該類藥物的市場表現(xiàn)也似乎正沿著這樣的道路不偏不倚地走下去--調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：在國外臨床應(yīng)用的主要藥物中，雙膦酸鹽在市場中的比例約為 35%，雌激素及其受體調(diào)節(jié)劑為 52%，這兩大類產(chǎn)品穩(wěn)穩(wěn)占據(jù)了 OP 藥物的大半江山。此外，降鈣素和維生素 D 活性代謝物則占據(jù)了 11%的市場份額。

　 據(jù) IMS MIDAS 統(tǒng)計(jì)，整個(gè)骨質(zhì)疏松癥藥物市場目前仍然由雙膦酸鹽類藥物主宰，尤其是美國默克（Merck）公司生產(chǎn)的福善美(Fosamax,阿侖膦酸鹽)。2003 年，激素替代療法的風(fēng)險(xiǎn)問題曝光，激素替代療法的市場規(guī)�？s水了 8.5 億美元。據(jù)研究，骨質(zhì)疏松癥治療用藥市場的規(guī)模將從 2003 年的 83 億美元上升至 2014 年的 147 億美元。其增長動(dòng)力主要源自激素替代療法的減少和 2009 年之前新藥的陸續(xù)上市。

　 1.2.1 2014 年 OP 藥物市場情況

　2014 年,福善美的銷售額超過了 30 億美元，占 M5B 類治療藥物(骨鈣調(diào)節(jié)劑)市場份額的 48%，居此類藥物市場份額的首位(圖 1)。福善美在 2014 年的增長率比較平緩，僅為 12%。

　 而由美國寶潔和法國賽諾菲-安萬特公司生產(chǎn)的 Actonel(利塞膦酸鹽)在此類藥物份額中位居第二，增長了 50%。2013 年 Actonel 的銷售額達(dá)到 9.4 億美元，2014 年銷售額迅速達(dá)到 11 億歐元，約合 15 億美元。

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　第 3

　頁 其次是美國禮來(Eli lilly)公司生產(chǎn)的易維特（Evista），市場份額僅次于 Actonel 排名第三。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑易維特(雷洛昔芬)在 2004 年占 G3H 類治療藥物(其他性激素)市場份額的 74%,增長率為 5%。瑞士諾華公司生產(chǎn)的密蓋息(Miacalcic，鮭魚降鈣素)是 H4A

　 類藥物(降鈣素)的主導(dǎo)產(chǎn)品,自 2013 年以來銷售增長處于平緩狀態(tài)。自 2002 年底治療骨質(zhì)疏松癥的生物科技產(chǎn)品市場啟動(dòng)以來,禮來公司生產(chǎn)的 Forteo(重組甲狀旁腺激素)獲得了高速增長,目前其份額占 H4V 型治療藥物(其他荷爾蒙劑)的 92%。

　 1.2.2 2015 年 OP 藥物市場情況

　2005 年 3 月底,美國 FDA 批準(zhǔn)了由瑞士羅氏和英國葛蘭素史克公司開發(fā)的?每月服用一次的藥物 Boniva(依班膦酸鈉),該藥于 2005 年 4 月 18 日在美國推向市場。自 1996 年以來,

　 依班膦酸鈉就一直被用來治療因惡性腫瘤所引起的高鈣血癥,有關(guān) Boniva 臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)已經(jīng)在第五屆 ECCEO(歐洲骨質(zhì)疏松癥及骨關(guān)節(jié)炎臨床和經(jīng)濟(jì)問題大會(huì))上公布。研究顯示,這

　 種月服一次的藥片可以有效地治療骨質(zhì)疏松癥。羅氏和葛蘭素史克公司也在開發(fā)一種靜脈注射藥物,使用這種藥物的病人每三個(gè)月只須注射一次。諾華公司則開發(fā)出每年使用一次的靜脈注射藥物 Aclasta (唑來膦酸)，此為其在歐洲的藥品名；在美國現(xiàn)已獲 FDA 認(rèn)可，其上市的名稱是 Reclast 。

　2005 年 4 月 ,FDA 批準(zhǔn)了由默克公司開發(fā)的骨質(zhì)疏松治療藥物

　? Fosamax Plus D,該藥片含有福善美(FOSAMAX)和維生素 D3,每周只需服用一次。

　 法國 Servier 公司生產(chǎn)的 Protelos(strontium ranelate)口服藥于 2004 年首先在德國推向市

　 場,Servier 公司在 2005 年將該藥推向整個(gè)歐洲。有關(guān) Protelos 的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)在 2005

　 年 3 月 16～19 日于羅馬召開的第五屆 ECCEO 上進(jìn)行了公布。研究表明,該藥具有獨(dú)特的雙重作用機(jī)理:即在增加骨骼強(qiáng)度的同時(shí),減少骨質(zhì)的流失,從而使骨質(zhì)代謝再次平衡,有利于骨質(zhì)的形成。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,Protelos 可以給脊椎骨折患者帶來明顯和持久性的對(duì)抗脊椎骨折的效果。與安慰劑相比,使用 Protelos 一年以后臨床發(fā)生脊椎骨折的相對(duì)危險(xiǎn)性下降了 52%,三年以后下降了 18%。Protelos 也可以將發(fā)生各種外周骨折的危險(xiǎn)性降低 16%。此外,

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　頁 該藥具有良好的耐受性,可以明顯改善病人的生活質(zhì)量。

　 2005 年 3 月,由 NPS 制藥公司生產(chǎn)的一種注射用重組甲狀旁腺激素 Preos(在歐洲銷售時(shí)的商品用名定為 Preotact)向歐洲有關(guān)部門提出了在歐盟上市的批準(zhǔn)申請(qǐng),該公司正在準(zhǔn)備向美國 FDA 提出新藥申請(qǐng)。

　此外,目前還有大量其他的治療骨質(zhì)疏松癥產(chǎn)品(表 1)正在整裝待發(fā)。

　 1.2.3 2006-2007 年 OP 藥物市場情況

　目前，最接近市場的骨質(zhì)疏松治療藥物是美國惠氏公司的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）

　Viviant（bazedoxifene），2006 年惠氏已經(jīng)向美國 FDA 提交了該藥預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松適應(yīng)癥的申請(qǐng)，目前正處于預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的Ⅲ期臨床研究階段。如果獲得批準(zhǔn)，這將是自 1997 年禮來公司的易維特（雷洛昔芬）獲得批準(zhǔn)后的 10 年間第一個(gè)上市的新一代的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。將 bazedoxifene 和雌激素聯(lián)用，而不是將 bazedoxifene 單用，惠氏公司正在開展這兩個(gè)藥物聯(lián)用的研究。

　 其他正在研發(fā)的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑還有禮來公司的 arzoxifene，該藥物目前正在 300 位絕經(jīng)婦女中開展和雷洛昔芬治療骨質(zhì)疏松的對(duì)比研究，該研究通過測定腰椎骨密度的百分比變化來確認(rèn)療效。

　 美國輝瑞和 Ligand 公司合作開發(fā)的拉索昔芬（lasofoxifene、Oporia）正在開展雷洛昔芬對(duì)照研究，該藥物原本預(yù)計(jì)今年上市。但是 2005 年 FDA 曾拒絕批準(zhǔn)該藥物用于骨質(zhì)疏松的預(yù)防治療。2004 年發(fā)表的兩份報(bào)告表明，與空白對(duì)照組相比，拉索昔芬能顯著增強(qiáng)脊柱的骨密度，但并沒有增加髖骨的骨密度。

　 美國 ARIAD 制藥集團(tuán)研制的 Src 抑制劑是一種通過抑制再吸收而治療骨質(zhì)疏松的新型藥物。該種小分子藥物通過抑制 Src 酪氨酸激酶的活性，進(jìn)而選擇性地抑制破骨細(xì)胞的活性，減少了骨質(zhì)的重吸收。

　 雙膦酸鹽的代表藥物是諾華公司的唑來膦酸（Zometa），該藥用于治療腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移。諾華公司正在研究用于治療骨質(zhì)疏松的每年靜脈注射一次的低劑量唑來膦酸新

　 型制劑。

　一年僅需用藥

　4

　次的諾華

　Zometa

　上市定位同樣是爭奪福善美及其仿制藥，以及

　 Actonel 等藥物的市場份額。此外，Zometa 還能定位于一個(gè)被忽略的市場，那就是存在骨丟失風(fēng)險(xiǎn)的高危住院病人，該藥計(jì)劃于 2008 年在美國上市。

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　頁

　1.2.4 跨國公司在我國的銷售情況

　雙膦酸鹽類藥物巨頭紛爭，骨質(zhì)疏松癥最主要的治療藥物是阿侖磷酸鈉，默克公司的福善美 FOSAMAX 是其最典型的代表(表 2)。目前福善美的市場份額高達(dá) 35％，不過業(yè)內(nèi)預(yù)

　測，隨著 2014 年專利到期所帶來的仿制藥競爭，福善美的市場份額將滑落到 8.5％。

　 表 表

　2 2011 －2015

　年

　Fosamax

　全球銷售額及增長率

　 國內(nèi)銷售的阿侖膦酸鈉片主要來自海南曼克星、石家莊制藥、河北制藥、美國默克以及中美杭州默沙東等制藥公司。從近幾年國內(nèi)主要城市的醫(yī)院用藥情況看，阿侖膦酸鈉同樣呈現(xiàn)出高速增長的勢頭，2000 年以來的增幅均在 50%左右（見圖 2）。2003 年前三季度，杭州默沙東制藥公司和河北制藥集團(tuán)在上海市的銷售額旗鼓相當(dāng)，而石家莊制藥集團(tuán)在北京和廣州地區(qū)保持了較大的份額，在北京地區(qū)更是占據(jù)絕對(duì)優(yōu)勢，2003 年上半年份額超過了 70%。

　 河北制藥集團(tuán)的市場份額 2003 年基本與 2002 年持平，份額居第四位。而海南曼克星制藥廠近幾年的銷售額均未超過 30 萬元，市場份額不足 1%。目前，國內(nèi)阿侖膦酸鈉片市場基本上已經(jīng)形成了國產(chǎn)品和進(jìn)口品平分天下的局面。

　 圖 圖

　2

　1999 －2003 年阿侖膦酸鈉醫(yī)院銷售趨勢圖

　年份

　2011 2012 2013

　2014

　2015

　銷售額

　1043

　1275

　1760

　2250

　2700*

　（百萬美元）

　增長率（％）

�。�

�。� ＋22

�。� ＋38

�。� ＋38

　＋ 19

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　頁

　從各季度的銷售額來看，阿侖膦酸鈉沒有明顯的季節(jié)影響因素。（圖 3）

　 圖 圖

　3 2001 －2003

　年阿侖膦酸鈉各季度醫(yī)院銷售趨勢圖

　1.3 國內(nèi) OP 藥物市場

　由于中國居民的膳食結(jié)構(gòu)及飲食習(xí)慣等因素的影響，我國居民的缺鈣狀況令人擔(dān)憂。據(jù)我國 2002 年第四次全國營養(yǎng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國城鄉(xiāng)居民每日鈣攝入量僅為 391 毫克，與中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)提出的膳食參考攝入量(成人 800 毫克/日，老人 1 000 毫克/日)的標(biāo)準(zhǔn)相比，一半都不到。

　 目前市面上的補(bǔ)鈣制劑品種繁多， 無機(jī)鈣類以碳酸鈣、氧化鈣(活性鈣)、氯化鈣、磷酸氫鈣為主要功效成分； 有機(jī)鈣類主要有葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、檸檬酸鈣、醋酸鈣；此外還有

　 氨基酸鈣包括

　L－蘇糖酸鈣、酸螯合鈣等。

　 中國西京醫(yī)院的科研人員運(yùn)用傳統(tǒng)方藥進(jìn)行改良，研制成主要由淫羊藿、仙茅、知母、黃柏、巴戟天、川芎、當(dāng)歸、制川烏、制草烏、炙甘草等中草藥組成的骨松康膠囊。

　 骨康方由廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬骨傷科醫(yī)院制成口服液制劑，臨床廣泛運(yùn)用，獲得了重大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益，正在申報(bào)國家三類新藥。

　1.3.1 我國治療 OP 藥物主要品種分析

　目前，我國治療骨質(zhì)疏松癥的藥物有雌激素、降鈣素、雷洛昔芬、阿侖膦酸鈉、利噻膦酸鈉、甲狀旁腺素特立帕肽等。

　 雌激素替代療法（HRT）用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。雌激素應(yīng)用能緩解雌激素缺乏引

　 起的癥狀，但會(huì)增加深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)，增加患心血管疾病危險(xiǎn)及增加患乳腺癌的危險(xiǎn)。所以應(yīng)用雌激素后，婦女應(yīng)該堅(jiān)持有規(guī)律的乳腺癌照相和乳房自我檢查。雖然目前還沒有相關(guān)短期應(yīng)用的研究，但可以明確的是，HRT 對(duì)于減輕絕經(jīng)后癥狀的益處大于應(yīng)用后帶來的危險(xiǎn)。

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　第 7

　頁 雷洛昔芬是用于預(yù)防及治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM），使用劑量為每天 60 毫克。研究證實(shí)，它能降低新發(fā)脊椎骨折病例（脊椎骨折下降 30~50%），

　但對(duì)髖部和其他非椎體骨折的療效不明確。此外，雷洛昔芬不減輕潮熱、對(duì)子宮沒有刺激作用，可降低乳腺癌的危險(xiǎn)性，靜脈血栓事件發(fā)生率明顯增加但情況輕度，目前其對(duì)心血管疾病的影響還不明確。

　 阿侖膦酸鈉是用于預(yù)防（每天

　5

　毫克）和治療（每天

　10

　毫克或每周一次

　70

　毫克）絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽，它同時(shí)也被批準(zhǔn)用于治療糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松癥（GIOP）

　 和男性骨質(zhì)疏松癥（每天 10 毫克或每周一次 70 毫克）。但阿侖膦酸鈉的生物利用度低，必須空腹用水送服藥物，并保持至少 30 分鐘非臥位和不進(jìn)食。

　 利噻磷酸鈉是用于預(yù)防（每天

　5

　毫克）和治療（每天

　10

　毫克或每周一次

　70

　毫克）絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥及 GIOP 的雙膦酸鹽。研究證實(shí)，利噻膦酸鈉能減少新發(fā)脊椎骨折病例（下降

　 41%），減少非脊椎骨折病例（減少 39%）、減少髖部骨折病例（減少 30-40%）。它給藥劑量較簡單，但利噻膦酸鈉的生物利用度比較低，也必須空腹用水送服藥物，并保持至少 30 分

　 鐘非臥位和不進(jìn)食。

　 鼻噴降鈣素用于治療絕經(jīng)至少

　5

　年的骨質(zhì)疏松癥，使用劑量為每天

　200IU（國際單位）。經(jīng)過對(duì) 1255 位婦女 5 年的前瞻性研究，已經(jīng)證實(shí)服用劑量 200IU 可以明顯降低新發(fā)脊椎骨折病例（減少 36%），而其它劑量無效（更大或更低劑量沒有效果），對(duì)髖部和其它非脊椎骨折的療效尚不明確。鼻噴降鈣素可能還有止痛作用，它的不良反應(yīng)為偶有鼻刺激，罕有鼻衄。

　 甲狀旁腺素（PTH）用于治療高危骨折的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的骨合成促進(jìn)劑，以增加骨

　 密度、骨標(biāo)記物和降低骨折危險(xiǎn)性；也批準(zhǔn)用于高危骨折的男性原發(fā)性或低性腺激素性骨質(zhì)疏松癥。研究已經(jīng)證實(shí)，甲狀旁腺素能降低新發(fā)脊椎病例 65%～69%。但值得注意的是，如果存在骨肉瘤危險(xiǎn)性增加時(shí)，不宜使用甲狀旁腺素；對(duì)于兒童患者、干骺端未閉合、腫瘤骨轉(zhuǎn)移或骨惡性腫瘤、骨質(zhì)疏松癥以外的其它代謝性骨病、已有的高鈣血癥或以前曾經(jīng)進(jìn)行骨骼放射治療的患者，也不宜使用甲狀旁腺素。

　 聯(lián)合治療目前還有聯(lián)合治療骨質(zhì)疏松癥的報(bào)道，聯(lián)合兩種抗骨吸收藥物有輕度協(xié)同作用，如：阿侖膦酸鈉與雌激素或雷洛昔芬聯(lián)合應(yīng)用、利噻膦酸鈉與雌激素聯(lián)合應(yīng)用。但目前對(duì)聯(lián)合應(yīng)用兩種抗骨吸收藥物對(duì)骨折的療效尚不明確，且醫(yī)療費(fèi)用增加，也有可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生。聯(lián)合應(yīng)用抗骨吸收藥物和骨形成藥物理論上值得研究，但目前尚無這方面的報(bào)道。

　1.3.2 我國 OP 藥物市場競爭格局分析

　雌激素及其受體調(diào)節(jié)劑：

　 替勃龍（利維愛）是具有孕激素和雄激素作用的甾體化合物。在國內(nèi)重點(diǎn)城市醫(yī)院雌激素用藥中，北京的用量居首位，年增幅很大，占抗骨質(zhì)疏松藥品總額的 5%左右。2002 年 6

　? 月有關(guān)部門批準(zhǔn)紫竹藥業(yè)生產(chǎn)原料藥及其片劑，商品名為紫竹愛維。

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　依普黃酮由日本武田、旭化成株式會(huì)社生產(chǎn)，2001 年赤峰藥廠、正大青春寶藥業(yè)、武漢濱湖雙鶴藥業(yè)開發(fā)依普黃酮成功后獲得了生產(chǎn)批件。

　 妊馬雌酮在國外有著很好的市場，已是全球雌激素中的佼佼者，我國衛(wèi)生部 1996 年 6 月

　 批準(zhǔn)蘇州立達(dá)制藥生產(chǎn)復(fù)合型雌激素片劑和軟膏，在國內(nèi)重點(diǎn)城市醫(yī)院中上海的用量較大，占了抗骨質(zhì)疏松藥總金額的 2%。多數(shù)城市使用較為固定，但市場份額較低。

　 雷洛昔芬在我國屬于二類新藥，目前我國已批準(zhǔn)了雷洛昔芬片劑、膠囊的藥物臨床研究。

　 雙膦酸類：

　 1996 年，中國華西醫(yī)科大學(xué)研制成功羥乙膦酸鈉，獲得衛(wèi)生部頒發(fā)的新藥證書，成都

　制藥廠生產(chǎn)出片劑，商品名邦得林，同年秋天上市。上海醫(yī)工院與江蘇天晴制藥總廠合作開發(fā)了原料藥及其片劑產(chǎn)品，1997 年 2 月獲得衛(wèi)生部頒發(fā)的新藥證書和生產(chǎn)批文，商品名為依膦。1998 年以后，麗珠集團(tuán)、海正藥業(yè)、黃石市長征制藥、揚(yáng)州中寶制藥和天津太平洋制藥等 5 家企業(yè)獲準(zhǔn)生產(chǎn)羥乙膦酸鈉原料藥及其制劑。從近兩年全國主要城市醫(yī)院用藥情況看，隨著新一代產(chǎn)品的相繼推出，羥乙膦酸鈉在同類品種中起伏波動(dòng)較小，其銷售額約占該類品種的 12％，處于平穩(wěn)發(fā)展態(tài)勢。

　 1992 年，氯屈膦酸鈉在我國通過臨床驗(yàn)證后，獲準(zhǔn)進(jìn)口銷售，商品名骨膦。1998 年上海醫(yī)工院、南京制藥廠合作開發(fā)成功后，獲國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書和生產(chǎn)批件，生產(chǎn)原料藥、片劑、膠囊和注射劑，商品名洛屈。國內(nèi)具有生產(chǎn)批件的廠家還有哈爾濱北方制藥廠、廣東明興制藥廠。1997 年氯屈膦酸鈉在國內(nèi)十大城市醫(yī)院用藥進(jìn)入百名之內(nèi)，同類藥物中占據(jù) 20％的市場份額。

　 帕米膦酸鈉在我國屬于二類新藥，1996 年上海醫(yī)工院、南京藥物研究所、合肥醫(yī)工所分別研制成功，獲得衛(wèi)生部頒發(fā)的新藥證書。經(jīng)小批量試產(chǎn)和二期臨床研究后，1998 年 12

　 月深圳海王藥業(yè)取得了批準(zhǔn)文號(hào)，生產(chǎn)原料藥及其粉針劑，1999 年 3 月，浙江奧托康制藥取得了原料藥及其注射劑生產(chǎn)批件。近年來，帕米膦酸鈉在國內(nèi)走勢良好，在同品種中名列前茅，占據(jù)著雙膦酸類藥物 40％的市場份額，2002 年第四季度，我國典型醫(yī)院帕米膦酸鈉制劑在肌肉、骨骼系統(tǒng)用藥中排名第 2，占該類藥物市場 7．63％的份額。

　 1996 年重慶醫(yī)工院、石家莊康平藥研究所研制的阿侖膦酸鈉產(chǎn)品獲衛(wèi)生部頒發(fā)的二類新藥證書，河北制藥生產(chǎn)的制劑固邦在 1998 年上市。2002 年第四季度，我國典型醫(yī)院帕米膦酸鈉制劑在肌肉、骨骼系統(tǒng)用藥中居第 8 名，占該類市場份額的 4．06％，其中合資廠產(chǎn)品占據(jù)了優(yōu)勢，2002 年默沙東的福善美在我國典型醫(yī)院銷售額中占 1．7％，是雙膦酸鹽類藥品中的后起之秀。（圖 4）

　 圖 圖

　4

　阿侖膦酸鈉片生產(chǎn)廠商市場份額變化圖

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　2003 年前三季度上海、北京、廣州三地的各廠商市場份額見圖 5。

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　 圖 圖

　5

　各廠商在國內(nèi)三大城市的市場份額

　降鈣素類：

　 降鈣素類藥物品種不多鮭降鈣素該藥在全國重點(diǎn)城市醫(yī)院用藥增長速度較快。有關(guān)部門近年先后批準(zhǔn)上海第一生化、桂林制藥、北京雙鷺?biāo)帢I(yè)等 8 家企業(yè)生產(chǎn)原料藥和注射劑。在鮭降鈣素市場上，密鈣息占據(jù)著主要份額。

　 依降鈣素由日本旭化成工業(yè)株式會(huì)社研發(fā)，也稱為合成鰻降鈣素，商品名為益鈣寧。依降鈣素已具備國產(chǎn)化能力，其原料藥及其注射劑由上海麗寶生物高技術(shù)公司、珠海麗寶生物化學(xué)制藥廠合作開發(fā)成功。

　 維生素

　D3

　及其活性代謝物：

　 骨化三醇是人體內(nèi)維生素 D3 最重要的代謝活性物，亦稱鈣三醇，由羅氏開發(fā)，1978 年 8 月通過 FDA 批準(zhǔn)上市，我國 1992 年開始進(jìn)口用于臨床，商品名為羅鈣全。羅鈣全在 2000

　 年全球的銷售額為 1．66 億美元，比上一年增長 12％。在世界暢銷藥品中排名 272 名。2002

　 年列入美國暢銷非專利藥 200 名內(nèi)，銷售額 2652 萬美元。據(jù)全國醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)信息網(wǎng)藥物數(shù)據(jù)庫表明，近幾年，治療骨質(zhì)疏松癥藥物消耗基本呈逐年上升趨勢。羅鈣全在北京、上海的市場較好，2002 年此產(chǎn)品占上海羅氏在我國典型醫(yī)院銷售額的 5．7％，因其零售價(jià)格較高，在全國主要城市重點(diǎn)醫(yī)院的銷售額約在 5000 萬元左右。骨化三醇注射劑為雅培公司的產(chǎn)品，商品名為溉純，1997 年在我國注冊后用于臨床。近日?qǐng)?bào)道，國產(chǎn)骨化三醇由青島海爾藥業(yè)開發(fā)成功，獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)。

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　頁 阿發(fā)骨化醇是骨化三醇的類似物 1? －羥基 VD3。20 世紀(jì) 80 年代初，丹麥利奧、以色列泰華、日本帝人和中外制藥相繼研發(fā)成功上市，制劑有膠囊、軟膠囊和片劑。995 年我國批準(zhǔn)中美昆明貝克諾頓的進(jìn)口軟膠囊、上海四藥股份公司的進(jìn)口片劑生產(chǎn)上市，1996～2002

　 年，國家下達(dá) 12 個(gè)新藥證書及生產(chǎn)批件，由上海黃山藥廠、重慶制藥六廠、青島海爾藥業(yè)等 10 家企業(yè)生產(chǎn)。據(jù)報(bào)道該產(chǎn)品在全國主要城市重點(diǎn)醫(yī)院的銷售額約為 1000 多萬元，市場穩(wěn)步上升。

　碳酸鈣維生素 D3 是很好的補(bǔ)鈣藥品，一般認(rèn)為對(duì)成年人缺鈣所導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥有作用，容易被人接受，市場較大，品牌較多。主要是美國立達(dá)公司開發(fā)的鈣爾奇 D，挪威奈科明公司的凱思力，法國伊諾岱克醫(yī)藥公司的逸得樂，美國礦維公司的樂力等。鈣爾奇 D 最初于 1994 年進(jìn)口，1995 年 4 月國家衛(wèi)生部批準(zhǔn)蘇州立達(dá)制藥，目前由合資后的惠氏－百宮制藥公司經(jīng)銷，鈣爾奇 D 在補(bǔ)鈣制品中稱雄一方，在北京地區(qū)重點(diǎn)醫(yī)院的銷售額蟬聯(lián)首位，據(jù)南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所提供的信息，在 2002 年化學(xué)制劑億元以上的 40 個(gè)藥品中，鈣爾奇 D

　? 名列第 7 位，取得了不菲的業(yè)績。

　 事實(shí)上，對(duì)于白熱化競爭的 OP 化學(xué)藥物市場，國內(nèi)的企業(yè)也開始有著更多的想法--早

　 在 2014 年，在第 39 屆全國新特藥品交易會(huì)的新藥點(diǎn)評(píng)會(huì)上，多家企業(yè)就已經(jīng)表現(xiàn)出了對(duì)于

　 OP 市場的熱切關(guān)注--新藥點(diǎn)評(píng)會(huì)中出現(xiàn)的 11 個(gè)新藥中同時(shí)有兩個(gè)瞄準(zhǔn)了骨質(zhì)疏松市場做文

　 章，其中金天格膠囊還是擁有國家專利的中藥；而仙靈骨葆膠囊等已快人一步悟到了“商機(jī)”。

　1.3.3 我國 OP 藥物市場容量

　國內(nèi)骨質(zhì)疏松癥方面的市場增長潛力同國際市場一樣，依然十分強(qiáng)勁，主要原因有兩方面：一是人口老齡化，二是目前骨質(zhì)疏松癥的診治率依然較低，即便在發(fā)達(dá)國家也是如此（在世界七個(gè)主要藥品市場上只有不到 25%的女性骨質(zhì)疏松癥病人被確診并接受治療）。

　? 有專家分析指出，現(xiàn)階段除補(bǔ)鈣制劑外，骨質(zhì)疏松治療藥物的全國藥品市場容量約為

　 17.5 億元左右，這樣的市場空間對(duì)于相關(guān)產(chǎn)品來說“大有可為”。

　在 2015 年，蓋中蓋的銷售金額為 3.8 億元，居補(bǔ)鈣保健品第一位；其次是巨能鈣，其銷售金額為 5.5 億元。保健類補(bǔ)鈣制劑以其無需處方，市場需求量大，成為我國 OP 藥物市場的寵兒。

　1.4 未來的 OP 藥物發(fā)展趨勢

　顯然,對(duì)病人來說,他們希望獲得不需頻繁使用的雙膦酸鹽類藥物。但這些藥物都有著嚴(yán)格的治療原則,比如,在使用藥物治療前后一段時(shí)間里,病人不能吃喝(水除外),或不能服用其他藥物。這就使病人在遵從這些原則上會(huì)出現(xiàn)偏差,從而使臨床試驗(yàn)中得到的結(jié)果不能反映到實(shí)際的治療過程中,病人就會(huì)有發(fā)生進(jìn)一步骨折的危險(xiǎn)性。第五屆 ECCEO 發(fā)表的有關(guān)研究特別強(qiáng)調(diào),病人在對(duì)骨質(zhì)疏松癥進(jìn)行治療時(shí),需要改進(jìn)他們的依從性。

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　頁 據(jù)大量研究顯示，患者對(duì)骨質(zhì)疏松癥治療的順應(yīng)性很差，從而導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加。一項(xiàng)報(bào)告顯示，50%的骨質(zhì)疏松婦女不能堅(jiān)持使用雙膦酸鹽；另外一項(xiàng)研究顯示，在所有接受骨質(zhì)疏松治療的病人中，只有不到 25%的病人堅(jiān)持用藥一年。

　 在上述藥物中，有一些藥物可以一年用藥一至兩次。藥師們希望這種減少頻繁給藥的制劑能幫助病人堅(jiān)持治療，“每周用藥一次和每月用藥一次的雙膦酸鹽是堅(jiān)持用藥最好的方法，每月用藥一次、每周用藥一次或每天用藥一次并沒有太大的療效區(qū)別。”

　 另外，目前國際上對(duì)延長阿侖膦酸鈉生命周期所作的努力是開發(fā)緩釋劑型，以一周一次的新劑型來提高患者的順應(yīng)性。日本萬有公司和帝人公司已經(jīng)在日本開展了研究工作。

　 加拿大 Edmonton Alberta 大學(xué)的 Hasen Uludag 博士稱，現(xiàn)今治療骨質(zhì)疏松的藥物主要機(jī)理是減緩骨的丟失，而對(duì)已經(jīng)丟失的骨組織則無能為力。研究者將促進(jìn)骨細(xì)胞生長的蛋白質(zhì)和直接與骨結(jié)合的二磷酸鹽（BP）的分子結(jié)合，二磷酸鹽載體就是已有的藥物。他們已經(jīng)證實(shí)，“BP 結(jié)合蛋白與體內(nèi)的骨組織顯示出很高的親和性”，發(fā)現(xiàn)超過半數(shù)的載體分子被直接運(yùn)送到需要它們的骨組織處，其余的則被機(jī)體清除。此發(fā)現(xiàn)有望用于幫助已疏松的骨骼恢復(fù)原狀。

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