摘要 復吸是藥物成癮的重要特征，應激是誘發(fā)復吸的因素之一。該文介紹了用于研究應激誘發(fā)復吸的動物恢復模型，闡述了涉及應激誘發(fā)復吸的神經生物學基礎。大量研究結果表明，下丘腦外側的終紋床核與杏仁核內的促腎上腺皮質激素釋放因子和去甲腎上腺素是參與應激誘發(fā)復吸的重要神經遞質。內側前額葉皮層可能是介導應激、藥物點燃及藥物相關線索等各類因素誘發(fā)復吸的共同通路。
　　關鍵詞 復吸，應激，恢復模型，促腎上腺皮質激素釋放因子，去甲腎上腺素。
　　分類號 B845
　　
　　
　　1 引言
　　復吸（relapse）是藥物成癮的重要特征，也是困擾成癮治療的首要問題。研究資料顯示，80%以上的成癮者會在接受長時間的戒斷治療后出現(xiàn)復吸行為[1,2]。因此，與復吸相關的行為學和神經生物學機制已成為藥物成癮領域的一個研究熱點。綜合來看，三類事件能夠有效誘發(fā)復吸：（1）依賴性藥物的再接觸，即藥物點燃；（2）與先前藥物濫用相關的環(huán)境刺激；（3）應激事件。這三類事件誘發(fā)復吸所涉及的腦區(qū)和神經遞質系統(tǒng)既有差別又有重合。研究表明，介導應激誘發(fā)復吸的腦內調控機制首先不是多巴胺能系統(tǒng)，而是杏仁核與終紋床核（bed nucleus of the stria terminalis，BNST）內的促腎上腺皮質激素釋放因子（corticotrophin- releasing factor，CRF）和去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）系統(tǒng)[3]。本文首先介紹幾個用于研究應激誘發(fā)復吸的動物模型，然后將進一步闡述參與應激誘發(fā)復吸的相關腦區(qū)和神經遞質系統(tǒng)。
　　
　　2 應激誘發(fā)復吸的動物恢復模型
　　復吸是指藥物依賴者在戒藥一段時間后，由于某些因素的激發(fā)，重現(xiàn)覓藥和用藥的行為。研究人員根據(jù)復吸行為的基本特征建立了許多動物模型，這些模型被統(tǒng)稱為恢復模型（reinstatement model）[4]。
　　自我給藥（self-administration，SA）模型是一種操作式條件行為（operant behavior）實驗，也是當前國際普遍采用的恢復模型。研究動物復吸的SA模型通常分三個階段：（1）建立和強化階段：訓練動物形成穩(wěn)定的自我給藥行為（如按壓杠桿接通靜脈給藥裝置）；（2）熄滅（extinction）階段：撤藥一段時間后使動物的給藥行為逐漸減少直至消失；（3）恢復階段：通過藥物點燃等因素激發(fā)動物重現(xiàn)用藥行為[5]。
　　應激是指在內外環(huán)境的各種壓力下，機體所處的緊張狀態(tài)及所出現(xiàn)的各種反應。在研究應激誘發(fā)復吸時，SA模型中通常采用的應激類型有間歇性足底電擊（intermittent foot-shock）、條件性恐懼(conditioned fear)、限制/剝奪進食(food restriction/deprivation)、空間限制（restraint）以及各種類別的藥理學應激源(pharmacological stressor) 。除了改變應激類型外，研究人員還在相同的應激源下對不同種屬的動物和不同類別的濫用藥物進行了對照性研究。比較這些實驗結果發(fā)現(xiàn)，當其他條件相同時，間歇性足底電擊這類應激源對動物復吸行為的誘發(fā)是最有效的，其效果幾乎同藥物本身的點燃作用一樣好。對酒精成癮大鼠的研究還發(fā)現(xiàn)，足底電擊對動物復吸行為的恢復要遠好于酒精本身的點燃作用[6]。
　　最近幾項對海洛因成癮大鼠的研究結果表明，間歇性足底電擊誘發(fā)動物復吸的效果至少受三方面因素的影響：強化形成階段的給藥量、戒斷（withdrawal）時間的長短和恢復階段給予電擊的環(huán)境。強化形成階段進行11h/天（長時間獲取）自我給藥訓練的大鼠，在恢復測試時要比只進行1h/天（短時間獲�。┙o藥訓練的大鼠表現(xiàn)出更為強烈的覓藥行為 [7]。Shalev等人分別對不同組別的成癮大鼠在戒斷后的第1、6、12、25或66天進行足底電擊后發(fā)現(xiàn)，動物在一定時間里按壓給藥杠桿的次數(shù)與戒斷天數(shù)呈倒U形曲線關系，戒斷后的第6~12天是其反應率最高的階段[8]。奇怪的是，在海洛因戒斷癥狀最為明顯的第一天，電擊卻未能恢復動物的自我給藥行為。此外，恢復階段給予電擊時動物所處的環(huán)境也是影響誘發(fā)復吸效果的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，相對于先前強化形成階段的給藥環(huán)境，在一個預期無法獲得藥物的新環(huán)境里進行足底電擊并不能有效恢復成癮大鼠的自我給藥行為[9]。這表明足底電擊不是誘發(fā)復吸的充分條件。除上面提到的三種因素外，Ahmed等人在一項對可卡因成癮大鼠的研究中還發(fā)現(xiàn)，強化物類別也會影響足底電擊的作用效果[10]。如果把SA中強化訓練階段的可卡因替換為食物，恢復階段的電擊不是促進而是抑制了動物的按壓杠桿行為。他們認為，這種結果上的不同體現(xiàn)了自然強化物和依賴性藥物在強化作用效果上的差異。應激狀態(tài)下的動物會產生與先前用藥后相似的內部狀態(tài)（自然強化物不會形成這種狀態(tài)），把處于該狀態(tài)下的動物置于先前的自我給藥環(huán)境后會促使其產生對藥物可獲得性（availability）的預期，這種預期可能是導致復吸的原因之一。
　　近年來，條件性位置偏愛（conditioned place preference，CPP）模型也被越來越多的應用于應激誘發(fā)復吸的研究。與SA一樣，復吸研究中的CPP通常也被分為三個階段[4]：訓練階段，由實驗者被動給予依賴性藥物或鹽水使動物對CPP箱中的一側產生偏愛；熄滅階段，在不給藥的情況下讓動物自由探索箱內的任意一側；恢復階段，通過藥物點燃或間歇性足底電擊等方式重建動物對給藥一側的偏愛。研究發(fā)現(xiàn)，如果使CPP中的海洛因成癮大鼠同時形成對足底電擊的條件性恐懼，那么呈現(xiàn)與電擊相匹配的條件性厭惡刺激（如聲音或氣味）能夠有效的恢復其對給藥一側的偏愛[11]。但是同樣的刺激在SA模型中卻沒有誘發(fā)復吸的作用，可能是因為條件性厭惡刺激導致的恐懼感抑制（freezing）了動物的行為反應能力，使其無法完成按壓杠桿的給藥行為。
　　除SA和CPP外，跑道(runway)模型、藥物辨別（drug discrimination）、條件性厭惡（conditioned place aversion）等也是研究復吸經常采用的動物行為模型。值得指出的是，雖然這些動物模型在很多方面具有人類被試研究無法比擬的優(yōu)勢，但是動物的成癮行為能在多大程度上與人類的成癮行為相一致還是一個有待確定的問題[4]。例如，人類成癮者通常不會經歷類似SA中的熄滅訓練（人們不會像動物一樣在沒有強化物的情況下表現(xiàn)出持續(xù)的覓藥行為），而且除了藥物本身的作用外，人類成癮者的復吸還會受到社會、家庭及經濟狀況等復雜因素的影響，這些都是現(xiàn)階段的動物實驗無法模擬的。因此，應激誘發(fā)復吸的相關動物模型還有待進一步的完善和創(chuàng)新，以期為人類的臨床戒毒治療提供更多有價值的參考信息。
　　3 應激誘發(fā)復吸的神經生物學基礎
　　3.1 參與應激誘發(fā)復吸的促腎上腺皮質激素釋放因子系統(tǒng)與去甲腎上腺素系統(tǒng)
　　迄今為止，對應激誘發(fā)復吸的研究主要集中在與應激反應關系密切的腦結構和神經化學物質。應激狀態(tài)下，機體內部最主要的生理反應是交感神經系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary- adrenal, HPA）系統(tǒng)的激活[12]。激活交感神經系統(tǒng)能夠促進腎上腺髓質分泌腎上腺素和去甲腎上腺素。HPA的激活則始于下丘腦室旁核（PVN）內的CRF釋放，CRF首先刺激腺垂體分泌被稱作“應激激素”的促腎上腺皮質激素（adrenocortropic hormone, ACTH），隨后ACTH又促進腎上腺皮質分泌糖皮質激素（如皮質酮）。Stewart等人研究發(fā)現(xiàn)，非選擇性CRF受體拮抗劑（D-Phe CRF12-41）[13]和選擇性CRF1受體拮抗劑（CP-154, 526）[14]都可以減低應激誘發(fā)的海洛因和可卡因成癮大鼠的復吸行為，而對藥物點燃的效果卻沒有影響。腎上腺切除（adrenalctomy , ADX）后的可卡因成癮大鼠只有在注射少量的替代性皮質酮后才會出現(xiàn)電擊誘發(fā)的復吸行為，而電擊的這種作用又可被D-Phe CRF12-41 所阻斷[13]。這些研究結果說明，雖然應激狀態(tài)下HPA軸釋放的少量皮質酮對誘發(fā)復吸是必需的，但CRF水平的升高才是導致動物復吸的根本原因。這也表明，CRF受體拮抗劑對應激誘發(fā)復吸的抑制作用不是通過HPA軸，而是腦內其他含CRF受體的區(qū)域。下丘腦外側部（extrahypothalamic）的BNST和杏仁核兩個區(qū)域由于CRF受體含量豐富且都與中樞系統(tǒng)對應激事件的反應有關，所以引起了廣泛關注。相關研究發(fā)現(xiàn)，BNST內注射D-Phe CRF12-41可以完全阻斷足底電擊對可卡因成癮大鼠復吸的誘發(fā)作用，向該區(qū)域注射CRF還可以在不進行電擊的情況下直接導致動物給藥行為的恢復。但杏仁核內注射這兩種物質對應激誘發(fā)的復吸均無影響，這說明是BNST而非杏仁核內的CRF受體激活參與了應激誘發(fā)的復吸[15]。該結果同Lee等人先前的研究相吻合，他們發(fā)現(xiàn)，在CRF誘發(fā)的非條件性情緒反應中起主導作用的腦區(qū)是BNST而非杏仁核；向BNST內注射CRF會增加動物的驚跳反應（startle response）[16]，損傷BNST會影響這種注射的效果。
　　另有研究發(fā)現(xiàn)，除了自身含有CRF內源性細胞外，BNST內的CRF還有一部分來自杏仁核向該區(qū)域的含CRF投射（CRF-containing projection），應激類事件對這一投射的激活會部分影響B(tài)NST內的CRF含量。采用鈉離子通道阻滯劑河豚毒素（TTX）切斷這一投射后可以部分抑制足底電擊對可卡因成癮大鼠復吸的誘發(fā)作用[17]，這表明杏仁核內的CRF胞體間接參與了應激誘發(fā)的復吸。前文提到，只有當訓練階段的強化物是依賴性藥物時，足底電擊才能有效恢復動物的給藥行為，這說明先前的用藥經歷可能會使介導應激誘發(fā)復吸的神經系統(tǒng)形成某種形式的敏感化。c-fos mRNA表達被看作是神經系統(tǒng)敏感化強弱的標志。Erb等人最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，對進行過可卡因前處理的大鼠給予間歇性足底電擊，其杏仁核中央核（the central nucleus of the amygdala, CeA）的c-fos mRNA表達會升高，而且這種升高僅限于在先前的給藥環(huán)境中進行足底電擊[18]。該實驗從分子水平上進一步證明了杏仁核在應激誘發(fā)復吸過程中的重要作用。
　　去甲腎上腺素（NA）系統(tǒng)是另一種涉及應激誘發(fā)復吸的腦內神經遞質系統(tǒng)。向前腦投射的NA能神經元胞體主要集中于兩個區(qū)域：藍斑（locus ceruleus，LC）和外側被蓋核（lateral tegmental nuclei）。NA上行系統(tǒng)背側束由LC投射至皮層、海馬和下丘腦等部位。上行腹側束由外側被蓋核投射至杏仁核、隔區(qū)（septum）、伏隔核（nucleus accumbens, NAc）及BNST等區(qū)域。外周注射可以抑制NA活性的α2腎上腺素能受體激動劑可樂定（clonidine）、洛非西定（lofexidine）和胍那芐（guanabenz）均可顯著減低足底電擊對可卡因成癮大鼠復吸的誘發(fā)作用[19]。應用選擇性NA神經毒素6-羥多巴胺（6-OHDA）分別切斷海洛因成癮大鼠的背側或腹側上行NA通路，結果發(fā)現(xiàn)上行腹側束的損壞會使下丘腦和BNST內的NA水平下降60%~70%，同時顯著降低了足底電擊誘發(fā)的復吸行為[20]。此外，向可卡因成癮大鼠的BNST或CeA內注射NA的β1受體拮抗劑倍他洛爾（betaxolol）或β2受體拮抗劑ICI 181,555均可以顯著抑制應激誘發(fā)的復吸，而對藥物的點燃作用卻沒有影響[1]。這些實驗結果表明，在應激誘發(fā)復吸過程中起主要作用的NA通路是發(fā)自外側被蓋區(qū)的上行腹側束，間歇性足底電擊對這一通路的激活提高了BNST和CeA內的NA釋放水平，從而導致了動物復吸行為的恢復。
　　綜上所述，BNST既是CRF含量較高的腦區(qū)，也是NA上行腹側束投射的密集區(qū)域。神經解剖學證據(jù)也表明，BNST的腹外側區(qū)內存在著NA終端和CRF胞體間的直接突觸連接[21]。因此，可以推測是這兩種神經遞質在BNST內的交互作用共同介導了應激誘發(fā)的復吸。其可能的過程是：應激首先導致BNST內NA釋放量的增加，而NA水平的升高又直接或間接促進了該結構內CRF的釋放。由此還可進一步推測，前面提到的CRF和CRF受體拮抗劑在BNST內的作用效果應該是發(fā)生在該結構內的NA被激活之后[12]。另外應該看到，NA和CRF在CeA內的交互作用對BNST內的神經活性也有一定影響。已知NA上行腹側束有向CeA的投射，而CeA又有向BNST的含CRF投射，所以干擾這兩個通路中的任意一條都會在一定程度上抑制電擊對復吸的誘發(fā)作用[17]。
　　需要指出的是，雖然Stewart等人的實驗研究已證明，HPA軸和它所釋放的皮質酮在電擊誘發(fā)復吸過程中不起主要作用[12]，但這一與應激密切相關的結構卻可能參與了藥物相關線索導致的復吸。Goeders等人通過SA模型研究發(fā)現(xiàn)，在恢復階段呈現(xiàn)條件性強化刺激（與先前可卡因的自我給藥行為相匹配的燈光或聲音）會誘導出成癮大鼠的復吸行為，而且伴隨著血漿內皮質酮水平的持續(xù)升高[22]。前處理階段給予皮質酮合成抑制劑酮康唑（ketoconazole）會反轉這類藥物相關線索對動物復吸的誘發(fā)作用。隨后對少量人類被試的研究也表明，長期大劑量服用酮康唑可以有效降低可卡因成癮者的焦慮和抑郁狀態(tài)以及對藥物的渴求感，這一發(fā)現(xiàn)為成癮的藥物療法提供了另一條可能的途徑。
　　3.2 參與應激誘發(fā)復吸的其他神經系統(tǒng)
　　除了前面提到的與應激反應關系密切的區(qū)域外，還有其他一些腦區(qū)也被認為參與了應激誘發(fā)的復吸。Wang等人采用CPP模型研究發(fā)現(xiàn)，電解（electrolytic）損傷嗎啡成癮大鼠的NAc殼區(qū)（shell）可在一定程度上抑制電擊對大鼠自我給藥行為的恢復[23]。應用TTX抑制內側隔區(qū)（medial septum）后可以有效恢復海洛因成癮大鼠的復吸行為，其效果同給予15min的間歇性足底電擊相似。相應的，如果在給予電擊的同時通過電刺激激活大鼠的內側隔區(qū)，則可以有效抑制電擊對大鼠復吸行為的恢復[24]。Highfield等人認為，在得不到強化物的情況下，隔區(qū)對動物的給藥行為起抑制作用，足底電擊正是干擾了這一區(qū)域正常的抑制作用而導致了給藥行為的恢復。此外，中縫核中部（median raphe nucleus）注射D-Phe CRF12-41可完全阻斷足底電擊誘發(fā)的酒精成癮大鼠的復吸[25]，同樣部位注射CRF或可以抑制5-HT釋放的8-OH-DPAT則能夠恢復動物的覓藥行為[26]，這提示CRF和5-HT兩種神經遞質在應激誘發(fā)復吸過程中的作用可能是恰好相反的。還有研究表明，向可卡因成癮大鼠的內側前額葉皮層（medial prefrontal cortex, mPFC）和眶額葉皮層（orbitofrontal cortex, OFC）內注射TTX后，可明顯減低足底電擊誘發(fā)的復吸行為，而且損壞mPFC還阻斷了可卡因本身的點燃作用。另外，mPFC和OFC內注射D1樣多巴胺受體拮抗劑（SCH22390）也可以阻斷電擊誘發(fā)的復吸[27]。由于前額葉皮層及相關區(qū)域在認知加工中的重要作用，因此有人提出：長期濫用藥物或處于應激狀態(tài)都會使包括前額葉皮層在內的多巴胺能通路發(fā)生神經適應性改變，這種改變損害了在認知和情感加工中有重要作用的皮層-紋狀體環(huán)路（cortico-striatal loop），從而使成癮個體對應激的應對（coping）能力下降，這可能是應激導致復吸的原因之一[28]。先前的相關研究還證明，mPFC在藥物點燃和藥物相關線索誘發(fā)復吸的過程中也具有非常重要的作用，因此這一區(qū)域被認為可能是一個介導各類因素誘發(fā)復吸行為的“最終共同通路”（final common pathway）[27]。
　　4 小結
　　動物恢復模型研究表明，間歇性足底電擊可以明確誘導出海洛因、可卡因及酒精成癮大鼠的復吸行為。這些研究為探索介導應激誘發(fā)復吸的神經生理機制提供了重要依據(jù)�，F(xiàn)階段的研究表明，參與應激誘發(fā)復吸的神經系統(tǒng)與藥物或藥物相關線索誘發(fā)復吸的神經系統(tǒng)并不完全相同。
　　下丘腦外側部的杏仁核和BNST是腦內CRF含量較高的區(qū)域，大量研究也表明它們是參與應激誘發(fā)復吸的重要腦區(qū)。腦室內注射CRF受體拮抗劑可以阻斷應激對成癮動物復吸的誘發(fā)作用，但對藥物的點燃效果卻沒有影響。損壞外側被蓋區(qū)向杏仁核或BNST的NA投射都可以顯著減低應激誘發(fā)的復吸行為，杏仁核向BNST的CRF投射也部分參與了這一過程。簡言之，應激首先提高了這些區(qū)域的NA水平，隨后NA又刺激了相同區(qū)域內CRF的釋放，最終導致了給藥行為的恢復。
　　除存在明顯的差別外，不同因素誘發(fā)的復吸可能也存在共同的腦內調節(jié)機制。研究結果表明，內側前額葉皮層可能是介導應激、藥物點燃及藥物相關線索等各類因素誘發(fā)復吸的共同通路。另外，最近的一些研究還發(fā)現(xiàn)，介導這幾種因素誘發(fā)復吸的神經基礎還存在藥理學水平上的重合[29]，第二組代謝型谷氨酸受體（Group II mGluR）拮抗劑和N/OFQ等被用于抗應激（anti-stress）和抗焦慮的藥物同樣可以顯著降低條件性線索誘發(fā)的復吸行為。
　　總之，迄今為止的研究結果表明，單一的藥理學或行為學途徑并不能有效阻斷成癮者的復吸行為。要想找到更為理想的治療方法，還必須對涉及復吸的行為學和神經生物學機制進行更為深入的研究。
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　　The Animal Model of Stress-induced Relapse
　　and Its Neurobiological Mechanisms
　　
　　Yu Bin,Wang Jia,Li Xinwang
　　(Department of Psychology, Capital Normal University, Beijing 100089, China)
　　Abstract：Relapse is a major characteristic of drug addiction disorders and it has been well established that stress induces reinstatement of drug seeking in the animal model of relapse. This article first briefly describes several animal models that have been used to study the reinstatement of drug seeking induced by stress. Then it reviews evidence from studies concerned with the neurobiological mechanisms involved in stress-induced reinstatement of drug seeking. The results of these studies suggest an important role of the brain corticotrophin-releasing factor (CRF) and noradrenaline (NA) neurons of the amygdala and the bed nucleus of the stria terminalis (BNST) in the modulation of stress-induced reinstatement. The medial prefrontal cortex (mPFC) region may be a common pathway for cue, drug and stress-induced reinstatement of drug seeking.
　　Key words: relapse, stress, reinstatement model, corticotrophin-releasing factor (CRF), noradrenaline (NA).

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