【摘要】心肌纖維化（MF）又稱為心肌鈣化，與心律失常、心功能障礙甚至心源性猝死密切相關，是目前多種常見心臟疾病發(fā)展到一定階段的病理轉歸，也是心室重構的一種重要表現。心肌纖維化是一個多因素相互制約與促進的過程。其中，轉化生長因子-β（TGF-β）在MF的發(fā)展進程中有著至關重要的作用，TGF-β/Smads信號通路是轉化生長因子-β發(fā)揮生物學作用的主要通路，現將在MF的發(fā)展進程中TGF-β的臨床意義作如下綜述。
　　【關鍵詞】心肌纖維化；慢性心力衰竭；TGF-β/Smads信號通路；轉化生長因子-β
　　【中圖分類號】R542.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.6..03
　　高血壓病、心臟瓣膜病、風濕性心臟病、心肌梗死、心肌炎等均可致心肌收縮能力下降、心室重構、心肌細胞凋亡等病理生理改變，進而發(fā)展為慢性心力衰竭。心肌纖維化是心力衰竭的病理基礎。大量研究表明，心肌纖維化是多種致病因子長期作用于心臟，引起細胞外基質（extracellu-lar matrix，ECM）異常增多及過度沉積，導致ECM合成和降解失衡、各類膠原比例失調、排列紊亂及心肌成纖維細胞大量增生，導致心室順應性下降，影響心臟的正常舒縮功能，是一種慢性炎癥逐漸病變的過程[1]。Komamura K等提出，根據有無細胞缺失和壞死，心肌纖維化可分為反應性纖維化（reactive interstitial fibrosis）和修復性纖維化（reparative fibrosis）[2]。反應性心肌纖維化發(fā)生在炎癥的反應過程，是指心肌膠原纖維過度沉積在細胞間和心內血管周圍，沒有明顯的心肌細胞缺失和壞死，并且通過一定的干預手段，反應性心肌纖維化可以得到有效改善甚至消除，是可逆的。而修復性心肌纖維化一般由于心肌組織損傷而引發(fā)，是指心肌細胞死亡后，分泌的膠原纖維填充在其空腔內，替代心肌細胞的位置，這一病理過程是無法逆轉的。
　　MF是膠原合成和降解代謝失衡的結果，是多種心臟疾病的終末期表現，它是心血管領域研究的重點、難點之一，是決定心血管疾病預后的關鍵性因素。Tian J等研究證實[3]，充血性心力衰竭發(fā)生時，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldo-sterone system，RAAS）被激活，心肌收縮力加強，以維持心、腦等重要器官的血液供應。同時，RAAS系統(tǒng)激活后產生的血管緊張素Ⅱ及醛固酮在心衰進程中無法完全代償，促進心肌重塑，最終導致心肌纖維化的發(fā)生。Kwak HB等研究證實[4]，在調節(jié)ECM代謝的細胞因子中，轉化生長因子-β可有效改善主動脈弓縮窄術所致的間質纖維化、膠原蛋白的沉積等病理變化，轉化生長因子-β是目前公認的促成纖維分裂和膠原沉積的細胞因子，是調控心肌纖維化的有效靶點。
　　1 心肌纖維化與慢性心力衰竭
　　隨著我國老齡化形勢的逐步加劇，慢性心力衰竭已成為嚴重威脅人類健康的慢性、難治性疾病之一[5]。高血壓病、心臟瓣膜病、風濕性心臟病、心肌梗死、心肌炎等均可發(fā)展為慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF），是導致心臟病患者死亡的重要原因。
　　CHF是指因心臟前負荷過重（如瓣膜關閉不全、動脈導管未閉、房間隔缺損等）、后負荷過重（如主動脈瓣狹窄、高血壓、肺動脈高壓等）、心肌收縮力減弱（如冠脈硬化所致的心肌缺血或壞死、甲狀腺機能亢進性心臟病等）、心室收縮不協(xié)調（如室壁瘤等）、心室順應性減低（如室壁瘤等）使心臟舒縮功能減弱，即心泵功能減弱，導致心輸出量下降不能維持正常心排血量，無法滿足機體代謝需要的病理生理過程。其典型癥狀是呼吸困難、疲乏無力、體液潴留。這一病理過程通過一系列心血管系統(tǒng)代償反應發(fā)生，如交感神經興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活性增加、血管緊張素原增加等，包括增加心肌收縮力、增加回心血量、心肌肥厚等，以維持器官的血流量。這些初期代償進程會導致心室重構、心臟舒縮功能異常、心肌細胞凋亡[6]。心室重構即心肌細胞重構和間質重構。心肌細胞重構主要表現為心肌蛋白質合成增加及心肌細胞的體積較前增大；間質重構主要表現為心肌成纖維細胞數目增多，心肌間質中膠原蛋白的積聚增多，導致細胞外基質平衡紊亂，使心肌組織的僵硬度增加、心室壁的順應性減低，其結果是引發(fā)MF[7]。
　　2 TGF-β/Smads信號通路
　　2.1 轉化生長因子-β
　　TGF-β屬于調節(jié)細胞生長和分化的超家族分子，最初從血小板中提出，廣泛地參與調控胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷愈合、細胞增殖和分化等重要的生物學行為調控過程，在慢性心力衰竭、腫瘤發(fā)生、高血壓病、糖尿病、支氣管哮喘等疾病發(fā)展進程中起著重要的作用。TGF-β超家族成員包括：轉化生長因子-β、米勒抑制因子（mullerian inhibiting factor，MIF）、激活素（activin）、抑制素（inhibins）、骨形成蛋白（BMP）等組成。其中TGF-β1是細胞內蛋白TGF-β中含量最豐富的蛋白家族成員，是由兩條多肽鏈組合的相對分子量為25×103的二聚體，是與器官纖維化發(fā)生發(fā)展最密切相關的細胞因子[8]。其受體主要有五種同分異構體，哺乳動物為TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三種亞單體。三種亞單體中，TGF-β1是與心室重構發(fā)生發(fā)展最密切的亞型，其在哺乳動物體細胞中所占比例最高，也是分布最廣泛、活性最強的細胞因子。自上世紀九十年代它的一些生物學效應才逐漸被發(fā)現，主要有：①增加膠原合成：誘導心肌成纖維細胞增生，促進Ⅰ、Ⅲ型膠原的mRNA和蛋白表達水平高表達，促使心肌間質纖維化。②調節(jié)細胞外基質合成：如促進金屬蛋白酶等的表達升高并抑制基質降解酶表達，對ECM的合成具有組織修復作用，而過多則使血管內皮對低密度脂蛋白的結合能力增強，導致ECM在血管內皮下沉積，促進冠狀動脈狹窄的發(fā)生。③引起心肌細胞肥大：在心臟肥大過程中TGF-β1可誘導纖維蛋白過度表達，使Ⅰ、Ⅲ型膠原增加[9]。

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